Investigadores trabajan en la edición genética de cerdos para el trasplante de órganos a humanos

Producir en un futuro próximo órganos aptos para trasplante, a partir de cerdos modificados genéticamente. Esa es la premisa en la Facultad de Agronomía de la Universidad de Buenos Aires (UBA), donde un equipo de investigadores del CONICET liderado por los doctores Daniel Salamone y Rafael Fernández-Martín, en la Cátedra de Fisiología Animal, trabaja para mejorar la calidad de vida de los pacientes que se encuentran en espera de un donante humano compatible.

En este trabajo pionero, participan especialistas en Biología, Biotecnología y Veterinaria, unidos por un objetivo común: aplicar el enorme potencial de la edición génica en favor de la salud humana. Forman parte del grupo la investigadora asistente, doctora Laura Ratner, los becarios doctorales Olinda Briski y Gastón La Motta, y el estudiante de grado Julián Palaia.

Al hablar de cómo inició su inquietud por lograr un donante universal, Salamone se remonta a la década de 1990, cuando el doctor René Favaloro le planteó la necesidad de superar el denominado “rechazo hiperagudo” que ejerce el sistema inmunológico con posterioridad a un trasplante por no reconocer como parte del organismo al nuevo órgano.

"La utilización de animales para aportar órganos a humanos es una idea vieja, y lo que persigue es conseguir un donante compatible con la mayor cantidad de individuos posible", señala Fernández-Martín. El principal impedimento reside, hasta el momento, en que "el sistema inmune busca identificar células extrañas en el organismo, que se diferencian por las distintas glicosilaciones ─proceso bioquímico en el que se adicionan azúcares a las moléculas─, y al detectar un órgano extraño lo destruye en minutos", explica.

Asemejar un órgano de cerdo a uno humano no es una tarea sencilla, relatan los especialistas. Entre los múltiples factores que intervienen en el rechazo, se encuentran los residuos de galactosa del porcino y ante los cuales nuestro cuerpo responde de manera automática. Por ello, remarcan, la xenotransplantación es una idea a futuro con resultados todavía en fase de experimentación, lejos de instancia clínica.

Sin embargo, los avances en edición genética por medio de la técnica CRISPR son alentadores. Fernández-Martín destaca su “facilidad de manejo y especificidad”. Y agrega: “A mí me gusta comparar CRISPR con una herramienta informática que te permite ubicar una cita de un libro no sólo en un ejemplar, sino en toda la Biblioteca Nacional”.

Acerca del CRISPR, que fue descubierto a partir del sistema inmune primitivo de bacterias, Salamone simplifica: “Opera, básicamente, por medio de dos componentes, una enzima que tiene la capacidad de cortar ADN y un ARN (ácido ribonucleico) pequeño con la habilidad para unirse a la enzima e indicarle donde cortar en una secuencia específica en la que deseamos actuar”.

“Entonces, son verdaderas tijeras genéticas con las cuales podemos cortar en lugares específicos. A eso se suma nuestra probada aptitud para insertar secuencias precisas en tales espacios. Entre las aplicaciones asociadas pueden obtenerse, por ejemplo, leches hipoalérgicas o mejorar la producción de carne”, añade.

Para clarificar qué implica modificar un organismo, Fernández-Martín comenta: “Las ediciones génicas son mutaciones que no difieren de las mutaciones que ocurren naturalmente a través del tiempo y que han permitido que no seamos todos bacterias y que hayamos evolucionado. La evolución sin variación no existe, necesita de la aparición de mutaciones. Normalmente uno puede encontrar variaciones interesantes sin que medie la tecnología, pero eso tarda mucho tiempo”.

El sistema CRISPR-CAS habilita la aparición de variaciones de una manera más rápida, indica Ratner. "Otra ventaja es que permite efectuar las ediciones todas al mismo tiempo, algo que no admitían herramientas anteriores", destaca.

Los investigadores trabajan para reducir el rechazo en operaciones de trasplante. En ese sentido, la elección del cerdo no es arbitraria sino que aprovecha el parecido fisiológico del animal con los seres humanos; además se conjugan otros factores, como su elevada cantidad de crías por parición, ciclos cortos de gestación y adaptación a la cautividad.

“Un órgano no modificado muere en cuestión de minutos, mientras que uno editado puede sobrevivir cerca de un año. Por eso, no hay que pensar en el xenotrasplante como una solución final, sino que puede ser una solución intermedia hasta que se consiga un órgano humano”, puntualiza Fernández- Martín. Y aclara: “Los órganos de humano tampoco son definitivos, un órgano trasplantado sobrevive una media de 10 años y el paciente que recibe un órgano está inmunodeprimido de por vida”.

"En ese punto es donde a mí más me resuenan las palabras de Favaloro, cuando nos decía que incluso una solución transitoria sería un avance muy significativo", interviene Salamone.

“Aún tras los cambios en la legislación, el trasplantar sigue siendo un problema por varias razones, como ser el tiempo que transcurre entre la muerte, el traslado, y finalmente la operación. A esto se añade la falta de programación que, nosotros entendemos, podría mejorar en el caso de provenir de un animal, dado que estaría todo planificado de antemano”, señala.

“El órgano muerto sufre mucho desde que se detiene el corazón ─producto de la isquemia─ hasta que se lo ponés al paciente. En cambio, el donante animal estaría preparado y se le podría practicar al órgano la ablación necesaria en el momento en que tenés al paciente listo para recibirlo”, acota Fernández-Martín.

Las modificaciones que persigue el equipo de Salamone están vinculadas con las enzimas responsables del ochenta por ciento del rechazo hiperagudo. A su vez, se han eliminado otras que participan en el proceso de manera satélite, e introdujo algunos genes humanos que actúan en la coagulación y la apoptosis ─o muerte celular programada─, con el fin de que el órgano de cerdo viva más tiempo en el cuerpo de una persona. A este combinado también se incorporan los esfuerzos de Ratner por eliminar retrovirus porcinos PERV.

La tarea de La Motta se centra en el diseño y la preparación de las guías para el sistema CRISPR; en tanto, la veterinaria Briski es la encargada de microinyectar los embriones de cerdos para que la edición génica ocurra.

Acerca de los próximos pasos en la investigación, Salamone considera: “Pensamos hacer múltiples modificaciones y, hasta el momento, hemos tenido resultados muy prometedores. Estamos muy satisfechos porque ya introdujimos y confirmamos una de ellas. En el corto plazo, pensamos ir no sólo por una modificación, sino por tres. De ahí, nuestro optimismo”.

Por último, y parafraseando al científico británico y referente mundial en xenotrasplante, David Cooper, Fernández-Martín sostiene: “Ahora nos puede sorprender que en el futuro haya personas con órganos de animales, pero estoy seguro de que en el futuro la gente se va a desconcertar de que en nuestros días haya habido personas con órganos de muertos”.

Fuente: Conicet